Žiadne produkty v košíku.
Užitočná podporná liečba k chemoterapii pri rakovine pankreasu?
Vanessa Rausch1,2, Wei Zhou1,2, Sabrina Labsch1,2, Georgios Kallifatidis1,2, Li Liu1,2, Bernd Baumann3, Jürgen Mattern1,2, Jury Gladkich1,2, Thomas Wirth3, Peter Schemmer2, Markus W. Büchler2, Alexei V. Salnikov1, Ingrid Herr1,2 – 1 Molekulárna onkochirurgia, Univerzita Heidelberg a Nemecké výskumné centrum pre rakovinu, 2 Oddelenie všeobecnej chirurgie, Univerzita Heidelberg, 3 Inštitút fyziologickej chémie, Univerzita Ulm, Ulm, Nemecko
Rakovina pankreasu je štvrtou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu v Nemecku. S päťročným prežívaním len 6 % je rakovina pankreasu jedným z najagresívnejších zhubných nádorov v Európe. Napriek pokroku v štandardizácii a vývoji liečby nádorov, chirurgické odstránenie nádoru s cieľom vyliečenia je možné iba u 20 % pacientov, pretože toto ochorenie je často diagnostikované až v pokročilom štádiu. V takýchto prípadoch zostáva chemoterapia jedinou možnosťou paliatívnej liečby. V niektorých prípadoch sa môže kombinovať s ožarovaním (rádio/chemoterapia).
Rakovina pankreasu je charakterizovaná rýchlym rastom a infiltráciou okolitých štruktúr a skorým metastázovaním, najmä lymfogénnym, ale aj hematogénnym. Molekulárny mechanizmus tejto choroby je stále nedostatočne preskúmaný a nízka úspešnosť súčasnej chemoterapie predstavuje terapeutickú výzvu. Najnovšie vedecké údaje naznačujú existenciu subpopulácie nádorových iniciujúcich buniek (TIZ, alebo nádorových kmeňových buniek (TSZ)), ktoré nie sú dostupné pre konvenčnú chemoterapiu, a preto prežívajú tradičnú chemoterapiu. Okrem svojej schopnosti nekontrolovaného rastu, rezistencie na liečbu a agresívneho metastázovania, majú TSZ potenciál na regeneráciu a diferenciáciu. Kvôli tejto bunke je rakovina pankreasu považovaná za „ochorenie kmeňových buniek“. Sú preto naliehavo potrebné nové terapeutické prístupy, ktoré by umožnili liečbu tejto časti nádoru, ktorá je úplne rezistentná na chemoterapiu.
Rastliny z čeľade kapustovitých (Brassicaceae) a z nich izolované horčičné glykozidy sa už od antiky používali ako prírodné antibiotiká a hlavné zložky antivírusovej a antimykotickej terapie. Okrem toho majú glukorafaníny (4-metyltio- butylglukozinoláty) a ich produkt, izotiokyanát sulforafan, mimoriadne silné antikancerogénne účinky. Sulforafan bol prvýkrát izolovaný v roku 1959 z potočnice. Následne boli identifikované ďalšie potraviny bohaté na sulforafan, ako brokolica, karfiol, reďkovky a kapusta, pričom brokolica a jej klíčky obsahujú najvyššie koncentrácie sulforafanu. Na rozdiel od iných antioxidantov eliminuje sulforafan voľné radikály nepriamo zvýšením aktivity enzýmov fázy II, čo vedie k zvýšeniu hladiny glutatiónu.
Sulforafan má aj dlhodobý účinok. V roku 1992 bol objavený jeho vzťah k nádorom, keď v modeloch hepatómu myší bolo zistené zvýšenie aktivity enzýmov fázy II, čo viedlo k oneskoreniu rastu nádorov.
Odvtedy bol antikancerogénny účinok sulforafanu experimentálne aj klinicky potvrdený pri rôznych druhoch rakoviny. Navyše sa ukázalo, že sulforafan by mohol byť terapeuticky použitý proti TSZ. Bolo jednoznačne preukázané, že sulforafan sprostredkúva inhibíciu expresie antiapoptotických génov, ktorých cieľom je NF-κB. Je už známe, že NF-κB, ktorý je nadriadeným molekulárnym prepínačom a mediátorom zápalov, je pri rakovine pankreasu zvýšene aktívny, ale sulforafan ho dokáže normalizovať.
V rámci predklinického výskumu rakoviny pankreasu zvyšuje sulforafan odpoveď na chemoterapiu so sorafenibom, 5-fluorouracilom, doxorubicínom, cisplatinou a gemcitabínom na TSZ bez negatívneho vplyvu na nezhubné bunky.
Pozadie: Napriek intenzívnym snahám o vývoj liečby proti rakovine pankreasu stále nie sú dostupné lieky, ktoré by úplne vyliečili túto veľmi odolnú a metastázujúcu chorobu. Značná pozornosť sa zameriava na zlúčeninu z brokolice, sulforafan, ktorá sa navrhuje ako kombinovaná terapia na zameranie sa na kmeňové bunky rakoviny pankreasu. Existujú však obavy, že antioxidačné látky, ako je sulforafán, môžu interferovať s cytotoxickou terapiou – ako sa naznačuje napríklad pri vitamínoch.
Materiál a metódy: Účinky sulforafanu v kombinácii s rôznymi štandardnými chemoterapeutikami, diétna látka kvercetín a inhibítor multikinázy sorafenib boli hodnotené pomocou in vitro a in vivo modelov nádorových buniek pankreasu s fenotypom podobným kmeňovým bunkám. Bola analyzovaná expresia markerov kmeňových buniek, aktivita ALDH1, potenciál sebaznovuobjavovania, signalizácia Notch, migračná aktivita, indukcia apoptózy, životaschopnosť, proliferácia, signalizácia NF-κB a angiogenéza.
Od decembra 2013 prebieha na Klinike všeobecnej, viscerálnej a transplantačnej chirurgie s Európskym centrom pre pankreas v Heidelbergu dvojramenná prospektívna pilotná štúdia (POUDER Trial) zameraná na špeciálne doplnky počas paliatívnej chemoterapie pacientov s rakovinou pankreasu. Cieľom tejto štúdie je v pilotnej fáze otestovať uskutočniteľnosť podávania vysoko koncentrovaného sulforafanu v kapsulách. Pacienti s pokročilou, neoperovateľnou rakovinou pankreasu dostávajú popri paliatívnej chemoterapii denne 90 mg sulforafanu vo forme lyofilizovaného brokolicového klíčku (400 mg) zabaleného v kapsulách. Ako placebo slúžia kapsuly s metylcelulózou. Počas pilotnej fázy bude do štúdie zaradených štyridsať pacientov s neresekovateľným pankreaskaricnomom liečených v Heidelbergu.
Vyhodnocujú sa nádorové markery CEA a CA19-9, ako aj kvalita života pacientov. Pravidelné zobrazovacie metódy (CT, MRI) každé tri mesiace budú slúžiť na monitorovanie nádorovej záťaže a zachytenie možného progresu alebo zmenšenia nádoru. Na monitorovanie adekvátneho príjmu a metabolizmu sulforafanu boli v rannom moči pacientov analyzované produkty jeho rozkladu. Analýza sa uskutočnila pomocou cyklokondenzácie s 1,2-benzeneditiolom. Kvalita života sa vyhodnocuje prostredníctvom štandardizovaných dotazníkov EORTC, QLQ-PAN26 a QLQ-C30 každé tri mesiace.
Typickými vedľajšími účinkami kapustovitej zeleniny, vrátane brokolice a jej klíčkov, sú plynatosť a možný sírový zápach. Ten vzniká počas trávenia a je spôsobený obsahom síry v sulforafane a jeho prekurzore, glukorafaníne. Sulforafan pôsobí aj ako nepriamy antioxidant a teoreticky by mohol oslabiť účinok rádio- alebo chemoterapie – podobne ako sa diskutuje o účinkoch vitamínov. Na našej klinike bola táto hypotéza testovaná na myšiach s transplantovanými ľudskými xenograftmi rakoviny pankreasu. Sulforafan sám alebo v kombinácii s gemcitabínom výrazne inhiboval rast nádorov a účinok gemcitabínu nebol oslabený, ale naopak posilnený. Teraz sa očakáva potvrdenie týchto sľubných experimentálnych údajov v pacientskej štúdii. Za zmienku stojí aj to, že čerstvé klíčky môžu byť náchylné na kontamináciu nebezpečnými črevnými baktériami, ktoré v roku 2011 v Nemecku spôsobili závažné ochorenia EHEC. Kontaminácia brokolicových klíčkov použitých v štúdii sa však neočakáva, pretože každá dávka sa testuje v nezávislom mikrobiologickom laboratóriu. Je dôležité vedieť, že brokolica okrem liečivých látok glukorafanín a sulforafan obsahuje aj strumu spôsobujúce glukozinoláty, glukobrassicín a progoitrín. Avšak pri ľuďoch sa po konzumácii bežného množstva brokolice a inej kapustovitej zeleniny nezistili žiadne zmeny vo funkcii štítnej žľazy. Brokolicové klíčky obsahujú veľmi malé množstvácstrumu spôsobujúcich látok.
Doplnková výživa s vysokými dávkami sulforafanu by mohla byť novým, sľubným prístupom v liečbe rakoviny pankreasu. Cieľom tejto prospektívnej pilotnej štúdie je otestovať, či môže byť sulforafan vo forme špeciálneho doplnku podávaný pacientom bez negatívnych vedľajších účinkov a či môže zlepšiť reakciu na chemoterapiu. Tento prístup sa už javí ako sľubný pri iných druhoch rakoviny a bol by ďalším krokom v liečbe nádorov, ktoré sú stále neliečiteľné konvenčnou chemoterapiou.
Naše údaje naznačujú, že sulforafan zvyšuje účinnosť rôznych cytotoxických liekov, sorafenibu a kvercetínu proti kmeňovým bunkám rakoviny bez toho, aby spôsobil ďalšiu toxicitu u myší. Naše výsledky naznačujú, že kombinácia sulforafanu s konvenčnými alebo novými terapeutikami je bezpečná a sľubná nová koncepcia zameraná na fenotyp kmeňových buniek rakoviny pankreasu.
Zjednodušene povedané, štúdia skúmala, ako sulforafan, látka nachádzajúca sa v brokolici, ovplyvňuje imunitné bunky nazývané dendritické bunky, ktoré hrajú dôležitú úlohu v aktivácii imunitného systému. Zistilo sa, že sulforafan môže zlepšiť schopnosť týchto buniek aktivovať T-bunky, čo sú bunky, ktoré bojujú proti rakovine. Tento efekt bol pozorovaný aj v prítomnosti antigénov spojených s rakovinou pankreasu. Sulforafan ovplyvňuje určité molekuly a signálne dráhy v bunkách, čo môže viesť k účinnejšej imunitnej reakcii proti rakovine.
Sulpharophane_enhances_ effects.pdf (uni-heidelberg.de)
Inhibition of miR30a-3p by sulforaphane enhances gap junction intercellular communication in pancreatic cancer – PubMed (nih.gov)
